Sắp hàng hai trình tự của từng biến thể Omicron với biến thể gốc (QIC53213), nhận diện được 51 đột biến trên protein gai S. Trong đó, có 15 đột biến thường gặp trên RBD gồm: G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y và Y505H với xác suất xuất hiện từ 59,26 đến 66,67 %. Các đột biến trên RBD làm tăng năng lượng tự do liên kết BFE giữa RBD và ACE2 khiến biến thể Omicron dễ lây nhiễm hơn 10 lần so với biến thể gốc ban đầu. Các đột biến trên protein gai S, chẳng hạn K417N, E484A, N501Y, D614G và Y505H làm các biến thể Omicron ít có khả năng kháng vaccine và mức độ độc lực của biến thể Omicron ít hơn từ 10 đến 50 % so với biến thể Delta.